LA RIVOLUZIONE CHE RISCRIVE IL DNA E CAMBIA IL CODICE DELLA VITA STORIA DELLE GEMELLINE RESE IMMUNI DALL’HIV: C’È UN LIMITE DA NON SUPERARE?

DI CHIARA LALLI

o scorso ottobre, Emmanuelle Charpentier e Jennifer Doudna hanno vinto il Nobel per aver sviluppato un nuovo metodo di editing genomico: CRISPR/Cas9. È una tecnologia rivoluzionaria, duttile e poco costosa, che permette di cambiare e di riscrivere il DNA. «Usando le forbici genetiche di CRISPR/Cas9 è ora possibile cambiare il codice della vita nel giro di qualche settimana», c’è scritto nel comunicato stampa dell’Accademia svedese (7 ottobre 2020).

Ma che cos’è CRISPR e com’è cominciata questa storia? Lo chiedo ad Anna Meldolesi, biologa, giornalista scientifica e autrice di E l’uomo creò l’uomo. CRISPR e la rivoluzione dell’editing genomico (Bollati Boringhieri, nuova edizione ampliata). «Come tutte le grandi storie può avere molti inizi. Alcuni ricercatori in diverse parti del mondo hanno cominciato ad accorgersi che dentro al genoma di alcuni batteri c’erano delle strane sequenze ripetute, un pattern, come un codice morse. Che senso può avere?, si sono domandati. Un possibile inizio è ad Alicante, in Spagna, primi anni Novanta. In una salina Francisco Mojica studia dei microorganismi in grado di vivere a concentrazioni saline molto alte e si accorge delle sequenze ripetute. Incuriosito, comincia a raccogliere dati e a costruire dei database — e allora non era facile come oggi con l’Internet — e a confrontare i genomi, cercando se questo schema di ripetizioni si trova anche altrove. Da qui inizia la storia di CRISPR (che è un acronimo di Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats) come sistema naturale, non come biotecnologia. È Mojica a decidere il nome. Torna a casa e dice alla moglie: “Che te ne pare di CRISPR?”. E la moglie gli risponde che le sembra un nome per

LA COPERTINA DI E L’UOMO CREÒ L’UOMO. CRISPR

E LA RIVOLUZIONE DELL’EDITING GENOMICO DI ANNA MELDOLESI, NUOVA EDIZIONE

AGGIORNATA PUBBLICATA DA BOLLATI BORINGHIERI fetto per un cane». Mojica intuisce che è una specie di sistema immunitario dei batteri ma non può immaginare l’incredibile sviluppo della tecnologia che arriverà fino al Nobel.

Un altro inizio è in una industria che lavora con le colture microbiche che servono per fare lo yogurt e il formaggio. Anche in questo caso ci si accorge di queste ripetizioni e che alcuni microbi sopravvivono all’aggressione virale e altri no. «Si capisce piano piano — mi dice Meldolesi — che sono una specie di archivio di identikit virali, un album di foto segnaletiche dei nemici incontrati e sconfitti, cioè i virus che hanno aggredito in passato i batteri. In questo modo, la prossima volta che il batterio li incontra li riconosce e li degrada, grazie a una proteina sentinella che pattuglia la cellula portandosi dietro gli identikit e tagliando il virus: la Cas9».

Insomma in Spagna, Lituania, Olanda, Francia, Canada, Austria, Germania e Stati Uniti diversi gruppi di ricerca osservano e studiano quello che sembra essere un sistema immunitario microbico. Ognuno con il proprio approccio

disciplinare e ognuno seguendo una strada diversa. «Ad avere l’intuizione che CRISPR può diventare una biotecnologia sono un gruppo lituano e il gruppo di Charpentier e Doudna, più o meno allo stesso tempo. L’idea è di usare la proteina sentinella e di sostituire il bersaglio: un gene invece del virus. Alla proteina deve essere insegnato a individuare, tagliare e cambiare le lettere del DNA. Charpentier è in Svezia e Doudna negli Stati Uniti; lavorano con un oceano di mezzo e quasi senza interruzioni, giorno e notte, spedendosi i risultati da una parte all’altra del mondo. Quando un gruppo finisce, manda all’altro che sta per entrare in laboratorio». Cinquant’anni fa, questa storia sarebbe stata diversissima. Anche pochi anni fa non avrebbe innescato tutto questo, non solo per la velocità nello scambiarsi informazioni e risultati, ma perché per usare CRISPR come strumento di editing genomico è necessario conoscere i genomi.

Vent’anni dopo le prime osservazioni delle sequenze ripetute, il paper delle due future vincitrici del Nobel arriva a Science e viene subito accettato. Nel capitolo «Gli eroi del new biotech», Meldolesi racconta questa tappa fondamentale e i molti pionieri di CRISPR

— perché la scienza è «un’impresa collettiva». «Nel 2012, Charpentier non ha ancora trovato il laboratorio giusto, ha girato molto e ora è in Svezia; Doudna è più affermata ed è a Berkeley. Su Science descrivono una rivoluzione senza alcun clamore: possiamo sfruttare il per editare il genoma in modo RNA-riprogrammabile. Mi ha fatto pensare all’ultima frase dell’articolo del 1953 di Watson e Crick: non ci sfugge che l’appaiamento delle basi suggerisce un possibile meccanismo di copiatura del materiale genetico». La portata di quella rivoluzione si può misurare anche solo dal fatto che tutti sanno di cosa stiamo parlando: della scoperta della struttura a doppia elica del DNA. È il contrario di quello che succede normalmente nella comunicazione, aggiunge Meldolesi. E a proposito di comunicazione e di reazioni, penso a Lulu e Nana, i primi due esseri umani modificati prima di nascere. Due gemelle “crisprate” e nate in Cina nel 2018 — o almeno la cui nascita è stata annunciata nel 2018 da He Jiankui su YouTube. Dopo aver fecondato le cellule uovo, HJ ha introdotto il sistema CRISPR. L’intento era di renderle immuni al virus dell’HIV.

Questa storia è bizzarra fin dalle modalità dell’annuncio: YouTube e non una rivista scientifica. Ma forse è ancora più bizzarra la reazione, cioè la sua assenza. Ma come? Tutto l’immaginario popolato da Frankenstein e dai bambini venuti dal Brasile, le terribili conseguenze del giocare a fare Dio, la tracotanza umana e gli avvertimenti catastrofici onnipresenti nelle discussioni intorno alle biotecnologie dove sono finiti? Nascono due bambine modificate e quasi nessuno si scandalizza. «E la copertura mediatica è imparagonabile a quella di Dolly, la pecora clonata. Certo era il 1997, il modo e l’informazione sono cambiati, ma possibile che la nascita di due esseri umani manipolati geneticamente sia stata presa quasi come una notizia normale? Ho pensato a tre possibili spiegazioni: è successo in Cina, percepita come un paese con pochi vincoli morali, c’è un effetto al lupo al lupo, e poi non ci sono foto».

In ogni modo, è ancora presto per usare CRISPR sulla linea germinale e forse non è nemmeno l’applicazione più promettente. E poi per evitare la trasmissione dell’Hiv bastava il lavaggio dello sperma, e non c’era bisogno di usare CRISPR — nel caso di Lulu e Nana non si voleva nemmeno rimediare a una malattia ma evitare un rischio. È presto perché per usare la tecnica di editing – soprattutto quello ereditabile – è necessario evitare i rischi di mosaicismo e di andare fuori bersaglio. «I protocolli vanno calibrati in modo preciso. Va benissimo provare e sperimentare su cellule e piante, perché se succede qualcosa di indesiderato e dannoso puoi buttarle e riprovare, su un bambino no. Però la tecnica evolve molto velocemente, se pensiamo al poco tempo passato tra la prima osservazione e le applicazioni di oggi. Oggi si lavora tanto sui correttori di basi: la cas9 è come un cursore di word che seleziona e sovrascrive senza tagliare».

Non ci sono solo le forbici genetiche, ma una tecnologia che ci permette di fare molte cose. Il problema della desistema

scrizione di CRISPR come “taglia e cuci” non è di certo il sessismo o il pregiudizio della casalinga («per questo pregiudizio il lavoro di editing del codice genetico umano per il quale le scienziate Emmanuelle Charpentier e Jennifer Doudna hanno ricevuto il premio Nobel per la chimica 2020 è stato definito dai giornali italiani come “il taglia e cuci del Dna” scrive Michela Murgia nel suo libro Stai zitta). Il problema è che è ormai una descrizione della tecnologia imprecisa e ingenerosa. La storia di CRISPR è stata scritta da molte donne. Non solo Chardi pentier e Doudna, ma Victoria Gray — affetta da anemia falciforme e trattata con CRISPR — e le tante ricercatrici che studiano le sue applicazioni.

Né il presunto sessismo né lo «sciagurato esperimento eseguito per riprogrammare l’uomo», come qualcuno ha scritto, ci dovrebbero distrarre dalle incredibili potenzialità di CRISPR: nuove conoscenze, trattamenti sperimentali per gravi malattie, test diagnostici rapidi, piante con caratteristiche utili ad affrontare la sfida dei cambiamenti climatici. L’altro rischio da evitare è l’eccesso