Identificaron una nueva forma de Alzheimer genético que está presente en millones de personas
Un relevamiento detalla que casi todos aquellos que tienen dos copias del gen APOE4 desarrollan biomarcadores asociados a la demencia
MADRID.– Un estudio publicado ayer planteó una incógnita con implicaciones científicas, médicas, éticas e, incluso, filosóficas: “Si pudiera saber que va a desarrollar Alzheimer a los 65 años con casi el 100% de probabilidad, ¿querría saberlo?”. El trabajo acerca un futuro en el que los pacientes puedan tener esa opción. También aporta nuevas claves sobre las causas y los posibles tratamientos de una dolencia que sufren decenas de millones de personas, que no tiene cura y cuyo origen no está claro.
Un equipo liderado por el neurólogo Juan Fortea, del Hospital Sant Pau de Barcelona, analizó muestras cerebrales de más de 3000 personas fallecidas y escáneres cerebrales y otras pruebas diagnósticas de otros 10.000 pacientes para estudiar el efecto de llevar en el genoma dos copias del gen de la apolipoproteína 4, o APOE4. Hasta ahora se sabía que este gen aporta el mayor riesgo genético de sufrir Alzheimer, pero no estaba claro cuánto.
El estudio identificó 500 pacientes que llevan esta variante y mostró que el 95% tienen marcadores biológicos tempranos relacionados con el Alzheimer, como la acumulación en el cerebro de proteína amiloide, relacionada con la enfermedad. El relevamiento también señaló que se puede predecir con fiabilidad la edad a la que estas personas comenzarán a sufrir síntomas: 65 años aproximadamente, unos 10 antes que las que llevan las otras variantes del gen APOE menos peligrosas: la 3 o la 2.
Los investigadores proponen un cambio de concepto. El APOE4 no debe considerarse solo un factor de riesgo, como hasta ahora, sino que la doble copia de APOE4 debe ser entendida como una forma distinta de Alzheimer genético. Esta variante de la enfermedad se sumaría a los dos tipos de Alzheimer genético conocidos: el temprano, causado por mutaciones muy poco frecuentes y que se lleva estudiando durante décadas en familias de Antioquia, en Colombia, y el asociado al síndrome de Down –nueve de cada diez pacientes acaban desarrollando demencia–.
Esta nueva forma de Alzheimer genético sería de largo la más frecuente. “Entre el 2% y el 3% de toda la población caucásica lleva la doble copia del gen APOE4, lo que supone millones de personas en todo el mundo”, explica Fortea. “Además, esta variante supone el 15% de todos los casos de Alzheimer. Normalmente decimos que no se conocen las causas de esta enfermedad, pero con este estudio podemos decir que sí podemos explicar ese 15% de casos”, añade.
El estudio, publicado en Nature Medicine, se centró en marcadores biológicos asociados a la enfermedad, como la amiloide o la tau, otra proteína nociva que se agolpa en el encéfalo. El siguiente paso, explica Fortea, será reunir datos de miles de pacientes para determinar cuánto riesgo tienen los portadores de esta variante de tener un diagnóstico de Alzheimer. Si los resultados corroboran que es una enfermedad genética que predispone casi al 100% a sufrir la afección, es posible que cambien las directrices médicas actuales sobre diagnóstico y tratamiento, incluidos el uso de tests genéticos y la comunicación de los resultados a los pacientes.
“Puedo tener decenas de pacientes afectados por esta variante, pero no debo comunicárselo porque la práctica clínica no lo recomienda”, señala el médico. En parte se debe a que hasta la aparición del lecanemab y el donanemab no había ningún fármaco capaz de modificar el curso de la enfermedad.
Esos dos nuevos fármacos han sido los primeros en décadas en aportar algún beneficio contra este mal, aunque sus efectos son tan modestos que muchos pacientes no perciben mejora. Los primeros marcadores biológicos surgen unos 20 años antes de los síntomas, y una vez que comienza la pérdida de memoria, su avance es imparable, por eso ha sido tan difícil desarrollar tratamientos efectivos. La esperanza es que los dos fármacos u otros similares puedan ayudar en etapas más tempranas. Varios ensayos clínicos están estudiando esta posibilidad en pacientes que aún no han sido diagnosticados.
El trabajo, dice Fortea, también plantea un debate futuro sobre la decisión de hacerse o no un test genético para saber si uno lleva el doble APOE4.
Valoraciones
Pascual Sánchez-Juan, director científico de la Fundación CIEN, valora el nuevo estudio porque “ayuda a poner a este grupo de personas en el foco. Sabemos desde hace 30 años que el APOE4 aumenta el riesgo de Alzheimer, pero juntábamos a todos los pacientes en un mismo grupo tuviesen una o dos copias del gen, lo que hace que no percibamos las diferencias”, explica. Una de las cosas que habrá que hacer ahora será estudiar poblaciones más diversas, pues los datos actuales provienen casi exclusivamente de personas blancas de Occidente.
Aunque las causas de la dolencia no están claras, las dos principales sospechosassondosproteínasnocivas, la beta amiloide y la tau. Este estudio aporta datos importantes para entender mejor el efecto de estas dos moléculas y de los tratamientos dirigidos contra ellas. “En el estudio actual”, destaca el neurólogo David Pérez, profesor de medicina de la Universidad Complutense de Madrid, no todas las personas con dos copias del gen APOE4 “desarrollan demencia o enfermedad de Alzheimer clínica, aunque casi todos acumulan amiloide cerebral a una edad temprana. Esto se asoció a un riesgo mucho mayor de desarrollar síntomas clínicos y sugiere una conexión más directa de APOE4 con los mecanismos patológicos de la enfermedad, aunque todavía falta claridad en este aspecto”.
“Un punto interesante –continúa– es que los ensayos clínicos con anticuerpos antiamiloide que han demostrado eficacia, como lecanemab y donanemab, muestran que en pacientes APOE4 el riesgo de efectos adversos es considerablemente mucho mayor. Esto ha generado reservas entre muchos neurólogos sobre su uso en esta población. Además, el análisis de la eficacia en subgrupos de homocigotos APOE4 [con dos copias de este gen] no ha demostrado mayor efectividad, y los resultados aún no son concluyentes sobre si estas terapias son realmente efectivas en este subgrupo específico. Todo esto nos lleva a una gran paradoja; los sujetos homocigotos APOE4 tienen un riesgo casi universal de acumular amiloide cerebral a partir de los 65 años y desarrollar formas más precoces y agresivas de Alzheimer, pero las terapias antiamiloide no parecen ser más eficaces en este grupo y, además, son claramente más arriesgadas”.
Carlos Dotti, investigador del Centro de Biología Molecular Severo Ochoa, en Madrid, cree que estas observaciones “refuerzan el concepto de que esta enfermedad, excepto en ciertos casos muy específicos, puede tener su inicio por defectos que ocurren fuera del cerebro. Desde hace tiempo se ha indicado que los déficits cardiovasculares y metabólicos desempeñan un papel significativo en su desarrollo, como hipertensión, diabetes tipo 2, arritmias. Este trabajo sirve para confirmar que una condición metabólica y cardiovascular específica, tal es lo que ocurre cuando uno hereda los dos alelos de APOE4, es una causa definitiva de enfermedad, no simplemente un factor de riesgo”.
Francesc Guix, especialista en bioingeniería de la Universidad Ramón Llull, ahonda en esta explicación. “El defecto primario de ser portador de los dos alelos E4 es niveles elevados de colesterol total, colesterol LDL y triglicéridos, y niveles disminuidos de colesterol HDL. Cualquier clínico sabe que estas alteraciones van a producir problemas cardiovasculares, que, entre otras consecuencias, afectarán el flujo de oxígeno cerebral. Además, las alteraciones vasculares llevan a un aumento de procesos inflamatorios que dañarán al cerebro”, indica.ß